Профилактическое лечение мигрени: вчера, сегодня, завтра

В мае 2021 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило к применению «Аймовиг» (Aimovig, международное непатентованное наименование — эренумаб) — первое полностью человеческое антитело для лечения мигрени. Это лекарство, разработанное совместными усилиями фармацевтических компаний Novartis и Amgen, имеет принципиально иной механизм действия, чем традиционно используемые при лечении мигрени препараты. Сможет ли «Аймовиг» значительно снизить симптомы и улучшить качество жизни страдающих мигренью людей? Попробуем разобраться.

Современные лекарства

Спецпроект о современных лекарствах, истории их создания, методах разработки и тенденциях развития.

Партнер спецпроекта — компания Cytiva — образовалась в результате продажи подразделения GE Healthcare Biopharma корпорации Danaher Corporation. Cytiva — глобальный поставщик технологий и услуг, которые продвигают и ускоряют разработку и производство терапевтических средств. У компании богатое наследие, насчитывающее сотни лет. Клиенты Cytiva проводят мероприятия по спасению жизни, начиная от фундаментальных биологических исследований и заканчивая разработкой инновационных вакцин, биологических препаратов и новейших клеточных и генных терапий. Задача компании — предоставить инструменты и услуги, которые им необходимы, чтобы они работали лучше, быстрее и безопаснее, что приведет к лучшим результатам для пациентов.

Первые две статьи нашего спецпроекта «Современные лекарства» были посвящены общим вопросам того, как развивалась лекарственная индустрия [1], и тому, как ученые ищут новые мишени для лекарственных средств [2]. Эта статья открывает ряд новостных материалов об интересных современных лекарствах.

Что вызывает мигрень?

Исследователи не определили причину. Они нашли некоторые способствующие факторы, которые могут привести к данному заболеванию. Среди них — изменения в химических веществах мозга, например, снижение количества серотонина в мозге.

Другие факторы, которые могут вызвать мигрень, включают:

• яркие огни
• сильная жара или другие экстремальные погодные условия
• обезвоживание
• изменения атмосферного давления
• гормональные изменения у женщин, такие как колебания эстрогена и прогестерона во время менструации, беременности или менопаузы
• чрезмерный стресс
• громкие звуки
• интенсивная физическая активность
• пропуск приемов пищи
• изменения в режиме сна
• использование определенных лекарств, таких как оральные контрацептивы или нитроглицерин
• необычные запахи
• определенная пища
• курение
• употребление алкоголя
• путешествия

Если вы страдаете, ваш врач может попросить вас вести журнал головной боли. Если вы будете записывать все, что вы делали, какую пищу вы ели и какие лекарства принимали до того, как началась мигрень, это может помочь выявить ваши триггеры.

Пища, которая вызывает мигрень

Некоторые продукты питания или пищевые ингредиенты более склонны вызвать ее, чем другие. Они включают в себя:

• алкогольные или кофеиновые напитки
• пищевые добавки, такие как нитраты (консервант в консервированном мясе), аспартам (искусственный сахар) или глутамат натрия
• тирамин, который встречается в некоторых натуральных продуктах

Тирамин также увеличивается, когда пищевые продукты начинают бродить или их выдерживают. Сюда относятся такие продукты, как некоторые выдержанные сыры, квашеная капуста и соевый соус. Продолжающиеся исследования более внимательно изучают роль тирамина в мигрени. У некоторых людей это может быть средством защиты от головной боли, а у других — ее триггером.

Как велика проблема?

Мигрень — неврологическое заболевание, характерное в первую очередь сильными приступами головной боли, — известно уже более 3000 лет [3]. Однако несмотря на хорошую изученность симптомов и проявлений, причины мигрени до конца не установлены до сих пор. Ранее считали, что мигрень вызывается изменениями мозгового кровообращения, но сейчас многие исследователи предполагают, что это не главная причина [4].

Современное понимание патогенеза мигрени связано с вовлечением определенных нервных путей и нейропептидов, в особенности тройничного нерва и CGRP — пептида, связанного с геном кальцитонина (calcitonin gene-related peptide). Исследования показали, что возбужденные нервные клетки могут активировать тройничный нерв, что приводит к выделению CGRP и других нейропептидов. CGRP сильно расширяет сосуды, вызывая локальный отек, а это привлекает клетки, участвующие в процессе воспаления. При воспалении сосудов черепа и твердой мозговой оболочки провоспалительные молекулы стимулируют болевые окончания мозговых оболочек, что и приводит к мигрени (рис. 1) [5–8].

Такое возбуждение нервных клеток, запускающее мигрень, связано с наследственностью и физиологией, однако сегодня его причины определены далеко не точно [3]. Известно только, что этот процесс может провоцироваться самыми разными факторами: от банальных стрессов, усталости и недостаточного сна до текущего гормонального фона, депрессивных состояний и приема медикаментов [9].

Рисунок 1. Патогенез мигрени
What happens during a migraine attack?

При этом мигрень проявляется не только головной болью: симптомы этой серьезной болезни гораздо разнообразнее, а зачастую и более болезненны. Изнурительные приступы мигрени могут быть мучительными и невыносимыми и подчас продолжаются от нескольких часов до нескольких дней, сопровождаясь тошнотой, рвотой и повышенной чувствительностью к свету, звукам и запахам [3], [10]. Такие приступы лишают возможности нормально мыслить, жить и работать миллионы людей во всем мире. Считается, что от мигрени сегодня страдает каждый седьмой житель планеты, а в рейтинге причин, ограничивающих трудоспособность, это заболевание заняло второе место в мире (по данным 2021 года) [11], [12].

Неудивительно, что мигрень была включена Всемирной организацией здравоохранения в список заболеваний, в наибольшей степени нарушающих социальную адаптацию пациентов [3].

Диагностика

Если у Вас мигрень или семейная история мигрени, врач, обученный лечению головных болей (невролог), вероятно, будет диагностировать мигрень на основе Вашей истории болезни, симптомов, а также физического и неврологического обследования.

Если Ваше состояние необычное, сложное или внезапно становится тяжелым, тесты для исключения других причин вашей боли могут включать:

• МРТ. МРТ-сканирование использует мощное магнитное поле и радиоволны для получения детальных изображений мозга и кровеносных сосудов. МРТ помогает врачам диагностировать опухоли, инсульты, кровотечения в головном мозге, инфекции и другие заболевания мозга и нервной системы (неврологические).
• Компьютерная томография. КТ использует серию рентгеновских лучей для создания детальных поперечных срезов мозга. Это помогает врачам диагностировать опухоли, инфекции, повреждения головного мозга, кровотечения в мозге и другие возможные медицинские проблемы, которые могут вызывать головные боли.

Лечение мигрени сегодня

К сожалению, сегодня не существует лекарства , позволяющего раз и навсегда избавиться от мигрени. Применяющиеся препараты позволяют в основном снизить интенсивность и количество приступов или уменьшить симптомы и облегчить возникшую боль. В связи с этим терапию такими препаратами делят на две группы:

• Абортивная (острая) терапия — для снятия или уменьшения симптомов при уже появившейся мигрени.
• Профилактическое лечение — для снижения интенсивности, продолжительности или частоты возникновения приступов.

В этой статье мы рассказываем о медикаментозном лечении и профилактике, но оставляем «за кадром» разнообразное нефармакологическое лечение мигрени: от методик релаксации до когнитивно-поведенческой психотерапии и транскраниальной электростимуляции. Между тем, эти методы в ряде случаев могут быть эффективной альтернативой медикаментам при невосприимчивости или противопоказаниях к лекарственной терапии, а иногда и эффективно дополнять ее при комбинированном лечении мигреней [13].

Абортивная терапия

При лечении легкой и средней мигрени назначают различные анальгетики и НПВП (нестероидные противовоспалительные препараты), в том числе и широко известные парацетомол, ацетилсалициловая кислота и ибупрофен, иногда в сочетании с кофеином, кодеином или психотропными веществами в составе комбинированных лекарств [14], [15]. Существенный недостаток — возможный обратный эффект при неконтролируемом использовании анальгетиков: усугубление головной боли, которая в таких условиях может стать ежедневной [8], [15].

Когда же бороться приходится с более тяжелыми и продолжительными приступами мигренозной боли, в дело вступает «тяжелая артиллерия», а именно алкалоиды спорыньи и триптаны. Триптаны были первыми препаратами, созданными специально для лечения мигрени; их начали разрабатывать еще в далеком 1972 году. Уже тогда было известно, что алкалоид спорыньи эрготамин способен уменьшить приступы мигрени, что связывали с его сосудосуживающим действием [16]. Этот препарат оставался единственным специфичным средством лечения мигрени, пока в 1991 году рациональный поиск не привел, наконец, к появлению суматриптана — первого препарата нового класса, который действует схожим с эрготамином образом, однако более эффективен и безопасен (рис. 2) [16].

В отличие от своего знаменитого производного — ЛСД, — сам эрготамин не обладает галлюциногенными свойствами.

Рисунок 2. Триптаны — лекарства, применяемые для облегчения мигрени, — селективные агонисты серотониновых рецепторов. Они связываются с определенными подтипами таких рецепторов (5HT1B, 5HT1D и 5HT1F) и активируют их. Это приводит к ингибированию выделения нейромедиаторов из пресинаптической мембраны окончаний тройничного нерва (показан желтым цветом), располагающихся в сосудах головы. При этом ингибируется и выделение уже упомянутого CGRP — ключевого нейромедиатора, вызывающего мигрень. Этот «нейронный» механизм действия, как считается, блокирует основное патологическое звено в развитии мигрени. Известно также, что прием триптанов избирательно сужает сосуды твердой мозговой оболочки, снижает проницаемость сосудистой стенки и уменьшает отек. Так или иначе, эти лекарства эффективны — они уменьшают воспаление и боль, а также интенсивность сопутствующих симптомов мигрени [17]. Похожим образом действуют и алкалоиды спорыньи эрготамин и дигидроэрготамин, правда, они менее селективны — могут связываться с дофаминовыми и адренорецепторами, из-за чего их эффективность и безопасность ниже.

[18]

Однако несмотря на хороший профиль эффективности и безопасности, триптаны теоретически могут быть опасны для пациентов с ишемической болезнью сердца из-за своего сосудосуживающего действия, что сдерживает их широкое назначение в качестве терапии при мигрени [16].

Профилактическая терапия

Медикаментозная профилактика показана, когда мигрени регулярны (более 2–3 раз в месяц), и надо сказать, что сегодня такая терапия не совсем безопасна и эффективна: ее связывают со значительными побочными эффектами и развитием быстрой толерантности к лечению (тахифилаксией) [14]. При этом используют несколько классов лекарств, изначально разработанных для других показаний, и пока что во многом с неясным механизмом действия при мигрени. Из этих лекарств можно отметить: трициклические антидепрессанты, противоэпилептические препараты, бета-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы АПФ и некоторые другие [14], [19].

Кстати, о многих перечисленных лекарствах, их прямых показаниях, истории появления и механизме действия можно прочитать в первой статье нашего цикла «Три поколения лекарств» [1].

Мигрепам

Основное действующее вещество «Мигрепама» — золмитриптан. Этот препарат против мигрени влияет именно на причину головной боли, поэтому помогает справиться даже с длительными мигренями и тяжелыми эпизодами головной боли. Кроме головной боли, «Мигрепам» снимает и такие симптомы, как боязнь света и чувствительность к звукам, тошнота и потливость. Улучшение состояния наступает примерно через час после принятия таблетки. Но использовать этот препарат могут далеко не все из-за побочных эффектов. Поэтому обязательно проконсультируйтесь с врачом перед покупкой «Мигрепама».

Мигрепам

Мигрепам® эффективно купирует головную боль и другие симптомы мигрени (тошнота, фотофобия, фонофобия). Одинаково эффективен в отношении мигрени с аурой, без ауры и мигрени, ассоциированной с менструацией.
от 166

348

• Нравится
• Написать отзыв

Таргетная терапия мигрени: решение проблемы?

Поскольку мигрень — хроническое заболевание, а эффективность и безопасность используемых для профилактики препаратов оставляет желать лучшего, очевидно, что в этой области есть неудовлетворенная потребность; при этом специально разработанных для этого показания новых лекарств существует немного [14].

Прорывом сегодня могут похвастаться Amgen и Novartis, получившие в мае 2021 года одобрение на применение таргетного препарата «Аймовиг» (антитела erenumab) для профилактики мигрени у взрослых пациентов [20]. Это первое появившееся на рынке полностью человеческое антитело, профилактическое действие которого обусловлено связыванием и блокированием рецептора CGRP, роль которого в развитии мигрени считается критически важной (рис. 3).

Рисунок 3. «Аймовиг» специфически связывается с CGRP-рецептором, предотвращая связывание с ним CGRP. Связывание CGRP со своим рецептором в молекулярный комплекс (на рисунке слева) приводит к передаче ассоциированных с мигренью болевых сигналов. У людей с мигренью уровни CGRP повышены при болевом приступе и возвращаются к нормальному уровню, когда мигренозная боль отступает.

About Aimovig® (erenumab) in migraine prevention

«Аймовиг» был одобрен после трех серий клинических испытаний, результаты которых хоть и несколько разнились, но были сходны в одном: препарат показывал достоверное снижение числа дней с приступами и общей длительности мигренозной боли. При этом в испытаниях фазы III у 50% пациентов, принимавших по 140 мг «Аймовига», число болезненных дней снизилось в сравнении с плацебо аж вдвое, а безопасность и переносимость препарата оказалась как раз-таки вполне подобной плацебо [21], [22]. Такие результаты весьма обнадеживают, и очевидно, что хоть «Аймовиг» и не является панацеей, его применение определенно изменит к лучшему жизнь пациентов, страдающих частыми и тяжелыми формами мигрени.

Очистка антител с помощью непрерывной противоточной хроматографии

Очищать биотехнологически полученные антитела можно с помощью хроматографического оборудования партнера этого материала — компании Cytiva. Это делается в режиме непрерывной противоточной хроматографии (periodic counter-current chromatography, PCC) на установке ÄKTA pcc. В сочетании с минимальными габаритами системы технология непрерывной хроматографии обеспечивает максимально эффективное использование хроматографического сорбента (смолы). Этот метод особенно удобен для очистки нестабильных молекул, так как быстрый процесс обеспечивает стабильность целевого продукта. Система ÄKTA pcc разработана на основе хорошо зарекомендовавшей себя и широко используемой учеными во всем мире платформы для хроматографических систем ÄKTA. Ключевые характеристики системы ÄKTA pcc:

• Скорость потока: 0,5–75 мл/мин.
• Максимальное рабочее давление: 20 бар.
• Поддержка трех- и четырехколоночной конфигурации PCC (3C и 4C PCC).
• Интегрированные УФ-детекторы: один с перестраиваемой длиной волны (три значения) и три с фиксированной длиной волны (280 нм).
• Мониторы для отслеживания показателей pH и проводимости.
• Интерактивная визуализация, непрерывно отображающая состояние колонок и ход выполнения процесса.
• Линии трендов, позволяющие моментально приступить к анализу получаемой информации о процессе.

Хроматографические системы ÄKTA можно использовать вместе с колонками AxiChrom, хотя они подходят и для более крупных масштабов очистки белка. Широкий спектр размеров колонок одного типа (рис. 4) позволяет масштабировать очистку белков с минимальными изменениями параметров.

Рисунок 4. AxiChrom — семейство колонок для очистки белка от пилотных до промышленных масштабов с внутренним диаметров 50–1600 мм. Колонки AxiChrom удачно сочетают стандартизацию и возможности индивидуальной настройки и совместимы со множеством современных носителей, например, со смолой для очистки антител MabSelect SuRe™.

Проведенные компанией Cytiva исследования подтвердили сходство характеристик белка, очищенного в лаборатории и на производстве. При этом объем препарата был масштабирован в 294 раза (рис. 5).

Рисунок 5. Сравнение хроматограмм, полученных с помощью ÄKTA pcc на колонках HiTrap (а) и на колонках AxiChrom 50 (б)

Материал предоставлен партнёром — компанией Cytiva

Боль при мигрени

Люди описывают боль как:

• Пульсирующую
• Ритмичную
• Сверлящую
• Бьющую
• Изнурительную

Она также может быть тяжелой и тупой, но при этом продолжительной. Поначалу боль слабая, но без лечения увеличится от умеренной до тяжелой.

Боль от мигрени чаще всего поражает область лба. Как правило, с одной стороны головы, но может и с двух, или же попеременно. Большинство мигреней длятся около 4 часов. Если они не лечатся или не поддаются лечению, то они могут длиться от 72 часов до недели. С аурой боль заменяется аурой или вообще не наступает.

«Аймовиг» и конкуренты

Надо сказать, что в поле таргетной противомигренозной терапии у Novartis и Amgen уже появились серьезные конкуренты: Eli Lilly выпустила Emgality, а Teva Pharmaceutical — Ajovy. Эти препараты — гуманизированные моноклональные антитела, нацеленные на лиганд, а не на рецептор CGRP, и этим отличаются от «Аймовига», уступая последнему также как минимум в переносимости. При применении Ajovy 43–45% пациентов столкнулись с болью, покраснениями и зудом в месте инъекции, при использовании Emgality — 18% больных испытали подобные симптомы, а «Аймовиг» вызвал такие реакции только в 5–6% случаев. При этом «Аймовиг» еще и удобнее для использования, поскольку из трех перечисленных препаратов только он поставляется в виде автоинъектора — устройства, напоминающего инсулиновую шприц-ручку, — пользоваться которым надо лишь раз в месяц. Перечисленные преимущества, вкупе с тем, что «Аймовиг» стал первым таргетным препаратом для лечения мигрени и сразу же занял на рынке пустующую нишу, скорее всего обеспечат ему светлое финансовое будущее: по прогнозам экспертов, его доля на рынке в 2024 году составит $2 млрд, в то время как прогнозируемые доли конкурентов приблизительно вдвое меньше [20].

Успеху «Аймовига», по всей видимости, не сможет помешать даже крайне высокая цена ($575 в месяц по прайс-листу Amgen — правда, в США у многих пациентов препарат покрывается страховкой), которую, кстати, некоторые эксперты считают неразумной [11]. Компания проводит исследование «Аймовига» и в России, но когда препарат появится на рынке, сколько будет стоить и кем оплачиваться — пока неизвестно.

Сумамигрен

В составе этого препарата – вещество суматриптан, имеющее серотингенерирующим и противомигренозным действием. Головная боль купируется быстро, потому что сужение сосудов происходит избирательно. Суматриптан – действительно эффективное вещество, помогающее быстро избавиться от приступа мигрени. В «Сумамигрене» — всего 50 мг суматриптана, поэтому при интенсивном приступе мигрени можно выпить сразу две таблетки. Причем головная боль пройдет примерно через 15-20 минут. Но у «Сумамигрена» есть серьезные противопоказания и побочные эффекты, поэтому его должен назначать врач.

Сумамигрен

Polfa (Польфа), Польша

Купирование приступов мигрени с аурой или без нее.
от 206

452

• Нравится
• Написать отзыв

Литература

1. Три поколения лекарств;
2. Поиск лекарственных мишеней;
3. Саноева М.Ж. и Саидвалиев Ф.С. (2016). Мигрень — вчера, сегодня, завтра. Современный взгляд на проблему. «Международный неврологический журнал». 8, 72–78;
4. How a migraine happens. Johns Hopkins Medicine;
5. Migraine headaches. (2018). WebMD;
6. Paul L. Durham. (2006). Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) and Migraine. Headache
   .
   46, S3-S8;
7. What to know about the new anti CGRP migraine treatment options. (2018). American Migraine Foundation;
8. Silberstein S.D. (2016). Мигрень. Справочник MSD;
9. Migraine triggers: your personal checklist. (2019). WebMD;
10. Русакова Е. (2018). FDA одобрило препарат для предотвращения мигрени. N+1;
11. Kolata G. (2018). F.D.A. approves first drug designed to prevent migraines. The New York Times;
12. Theo Vos, Amanuel Alemu Abajobir, Kalkidan Hassen Abate, Cristiana Abbafati, Kaja M Abbas, et. al.. (2017). Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 328 diseases and injuries for 195 countries, 1990–2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2021. The Lancet
    .
    390, 1211-1259;
13. Francesca Puledda, Kevin Shields. (2018). Non-Pharmacological Approaches for Migraine. Neurotherapeutics
    .
    15, 336-345;
14. Doodipala Samba Reddy. (2013). The pathophysiological and pharmacological basis of current drug treatment of migraine headache. Expert Review of Clinical Pharmacology
    .
    6, 271-288;
15. Ogbru A. and Ogbru O. Prescription migraine medications. RxList;
16. Boyce S., Ali Z., Hill R.G. (2001). New developments in analgesia. Drug Discovery World;
17. Азимова Ю.Э. (2017). Триптаны: эра специфического лечения мигрени. «Нервные болезни». 1, 10–14;
18. Ameri M. and Lewis H. (2018). The evolution of transdermal drug delivery and treating migraine. Drug Discovery World;
19. Migraine medications. (2013). TMedWeb;
20. Дмитриев Р. (2019). «Аймовиг» превратит хроническую мигрень в эпизодическую. «Мосмедпрепараты»;
21. Aimovig (erenumab) for the treatment of episodic migraine. Clinical Trials Arena;
22. Хоружая А. (2018). Новый препарат против мигрени выходит в продажу. «Нейроновости»;
23. Таргетная терапия — прицельный удар по болезни.

Мигрень и беременность

У многих женщин во время беременности мигрень немного ослабевает. Однако после родов она может усилиться из-за внезапных гормональных сдвигов. Головные боли во время беременности требуют особого внимания для правильного пони мания причин их возникновения.

Исследования продолжаются, но недавнее небольшое исследование показало, что женщины, испытывающие мигрень во время беременности, чаще подвержены:

• преждевременным или ранним родам
• преэклампсии
• рождению ребенка с недостаточным весом

Некоторые лекарства не рекомендуется принимать во время беременности. Например, аспирин. Если во время беременности у вас началась мигрень, обратитесь к врачу, чтобы найти способы лечения, которые не причинят вреда вашему ребенку.

Мигренозный статус

В данном случае головные боли имеют характер болевых атак, сопровождаются неврологическими симптомами, длятся несколько дней. Другой вариант развития болезни – мигренозный приступ длится в течение трех дней, не проходит после приема лекарственных средств.
В данном случае головные боли сопровождаются:

• рвотой;
• признаками обезвоживания;
• снижением зрения или выпадением полей зрения;
• апатией;
• возможны судорожные припадки;
• обмороками.